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相分离会驱动RNA病毒诱导的NLRP6炎性体激活

2022-05-05 14:58

01

文章背景简介  

BACKGROUND INTRODUCTION

炎症小体(inflammasome)是一种多蛋白复合物,在胞浆中由胞浆分子模式识别受体 (patternrecognition receptor, PRR)参与组装形成。炎症小体调节IL-1β和IL-18的成熟和分泌以及细胞焦亡,在固有免疫及炎性疾病的发生发展中发挥重要作用。

炎症小体复合物主要由受体蛋白(NLR或ALR家族的成员),衔接蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,凋亡相关斑点样蛋白 ),和效应蛋白procaspase-1组成。其功能过程主要为:(1)分子模式识别受体 (patternrecognition receptor, PRR)(第一信号,Signal 1)诱导转录,合成为无生物活性的pro-IL-1β和pro-IL-18;(2)procaspase-1转化为具有酶活性形式的caspase-1,由炎症小体介导(第二信号,Signal 2);(3)caspase-1加工pro-IL-1β和pro-IL-18,释放成熟的IL-1β和IL-18;(4)活性caspase-1调节细胞焦亡,并导致异常蛋白质分泌。

图片标题

其中,NLRP6炎症小体(NOD-like receptor protein 6 inflammasome)是NLR(NOD-like receptor)免疫受体家族的重要成员之一,在机体炎症反应应答以及肠道微生态维持方面起着至关重要的作用。NLRP6炎症小体主要由胞浆内模式识别受体(Pattern recognition receptors, PRRs)、细胞凋亡相关的斑点样蛋白(Apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recruitment domain, ASC) 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶 (Caspase)组成,在人和鼠的肝脏、肠道、肾脏等器官均有表达。与其他炎症小体分布不同,NLPR6炎症小体主要分布在肠上皮组织,尤其是肠上皮细胞(IECs)、分泌黏液的杯状细胞、肌成纤维细胞。在人体中,NLRP6炎症小体主要表达于十二指肠、空肠和回肠,而在小鼠中,NLRP6炎症小体在小肠和大肠中都有一定表达。

银河国际手机app下载地址在过去的几年中,越来越多的证据表明液液相分离(Liquid-Liquid Phase Separation,LLPS)参与了多种细胞过程,这些无膜液滴状的成分(如核仁、应激颗粒等)在没有膜的束缚下依然可以稳定存在,并与周围环境发生频繁的物质交换,对于浓缩某些分子和促进细胞功能的时空调节具有重要作用。

银河国际手机app下载地址2021年10月21日,美国波士顿儿童医院Chen Shen等研究人员合作在《Cell》杂志( IF 36.216 ,生物一区)发表了题为“Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome”的论文,揭示了相分离可驱动RNA病毒诱导的NLRP6 炎性体激活。

02

所用到的主要方法

METHODS  

(1)重组载体的构建、表达与纯化

(2)共聚焦显微镜

银河国际手机app下载地址(3)EMSA 凝胶迁移或电泳迁移率实验

(4)MST(微量热泳动仪)法测定结合亲和力

(5)病毒转染

(6)免疫共沉淀

(7)荧光免疫组织化学法检测活体斑点

(8)细胞FRAP分析

(9)活细胞成像

银河国际手机app下载地址(10)RT-qPCR

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文章主要内容摘要

ABSTRACT

银河国际手机app下载地址NLRP6通过诱导炎症小体激活、干扰素产生等功能,在宿主防御中发挥着重要作用。本文证明NLRP6在体外和细胞内与双链RNA(dsRNA)相互作用时会发生液-液相分离(LLPS)。NLRP6的一个多赖氨酸序列(K350-354)对多价相互作用、相分离和炎性体的激活非常重要。Nlrp6缺陷或Nlrp6K350-354A突变体小鼠在小鼠肝炎病毒、轮状病毒感染、以及肠道微生物群刺激的稳定状态下,炎性体激活会减少,这表明NLRP6 LLPS在抗微生物免疫方面具有重要作用。通过螺旋装配招募的ASC能巩固NLRP6凝结物,ASC进一步招募并激活caspase-1。此外,一种已知的NLRP6配体脂磷壁酸(Lipotehoic acid),也能促进NLRP6 LLPS,NLRP6诱导的干扰素信号螺旋酶DHX15则可以与NLRP6和dsRNA共同形成凝集物。因此,NLRP6的LLPS是对配体刺激的一种共同反应,其作用是根据细胞环境将NLRP6导向不同的功能结果。

       原文标题 : 相分离会驱动RNA病毒诱导的NLRP6炎性体激活

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